Aunque
el tratamiento actual más común para el cáncer colorrectal es quirúrgico,
actualmente existen cuatro inmunoterapias aprobadas por la FDA: bevacizumab,
cetuximab, panitumumab, y ramucirumab, todos anticuerpos monoclonales
dirigidos. Todos ellos, además de aflibercept, y regorafenib han
sido ya tratados en este Blog (Ver Blog de 5 septiembre 2016 “Cáncer Colorrectal y
medicamentos que se utilizan”, para eso pinchar en lateral “Archivo del blog” en
>> 2016 >> septiembre >> y después en “Cáncer Colorrectal y medicamentos que se utilizan”).
Además, el cáncer
colorrectal es de los tipos de cáncer principales para los cuales se están
evaluando varias inmunoterapias. Actualmente, las
inmunoterapias activas del cáncer colorrectal se clasifican en: inhibidores de
puntos de control inmunitario e inmunomoduladores,
anticuerpos monoclonales, vacunas terapéuticas, terapia celular adoptiva,
terapia con virus oncolíticos, inmunoterapias adyuvantes y citoquinas, la
mayoría de las cuales permanecen en ensayos clínicos de cáncer colorrectal.
La localización del tumor
primario en el Cáncer Colorrectal metastásico (mCRC) tiene un impacto
importante en los resultados del paciente y puede predecir la respuesta a los
inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en mCRC con
KRAS / RAS de tipo silvestre (no mutado). Los análisis retrospectivos de seis
ensayos clínicos aleatorios indicaron que los pacientes con tumores del lado
izquierdo tienen mejores resultados y se benefician del tratamiento con
anti-EGFR. Estos datos sugieren que la terapia basada en anti-EGFR debería ser
la opción de tratamiento preferida para los pacientes con tumores del lado
izquierdo, mientras que los pacientes con tumores de lado derecho parecen
beneficiarse más de las combinaciones de quimioterapia y bevacizumab.
Cetuximab y panitumumab, ambos
anticuerpos monoclonales anti-EGFR, tienen un impacto favorable en la
supervivencia en pacientes con mCRC con KRAS de tipo silvestre; ambos agentes
deben iniciarse sólo en pacientes con CRC con KRAS de tipo silvestre. Cetuximab
más FOLFOX (fluorouracilo + leucovorina + oxaliplatino) es más eficaz para
lograr una mayor tasa de respuesta y menor riesgo de progresión de la
enfermedad en CRC con KRAS de tipo silvestre que en el KRAS mutado. Cetuximab
más FOLFIRI (fluorouracilo + leucovorina + irinotecan) mejora la supervivencia
y la tasa de respuesta en KRAS de tipo silvestre en comparación con FOLFIRI
solo; sin embargo, en BRAF (de la familia de quinasas Raf)
mutado se asoció con un mal pronóstico. Cetuximab o
panitumumab no es mejor que el mejor cuidado de apoyo solo, para mCRC con el
KRAS mutado.
Alrededor de 4 de cada 10
cánceres colorrectales tienen mutaciones en el gen KRAS o NRAS, que hacen a
estos fármacos ineficaces. Ahora, los médicos analizan comúnmente el tumor para
identificar estos cambios genéticos antes del tratamiento, y sólo utilizan
estos medicamentos en personas que no tienen estas mutaciones.
Cetuximab (Erbitux, Imclone), aprobación
inicial en EEUU: 2004; ultima información FDA
10/04/2015 )
(EMA, Erbitux, Merck KGaA,
fecha aprobación 29/06/2004) (España de Uso hospitalario). Código
ATC: L01XC06. Blog de 5/09/2016 . En Cáncer colorrectal metastásico con KRAS de
tipo Silvestre, expresando EGFR, como determinado por los test aprobados por la
FDA. El Cetuximab no está indicado para tratamiento de Cáncer colorrectal con RAS mutado.
Panitumumab (Vectibix, Amgen,
aprobación inicial en EEUU: 27/09/2006;
ultima información FDA 11/03/2015), (EMA, Vectibix, Amgen Europe
BV, fecha aprobación 03/12/2007) (España de Uso
hospitalario). Código ATC: L01XC08. Blog de 5/09/2016. En Cáncer
colorrectal metastásico con KRAS de tipo Silvestre, expresando EGFR, como
determinado por los test aprobados por la FDA. El panitumumab no
está indicado para tratamiento de Cáncer colorrectal metastásico con RAS mutado o
con estatus de mutación desconocido.
Los tests de laboratorio aprobados por FDA para
identificar mutaciones en el oncogén humano KRAS, incluyen los siguientes:
- Therascreen
KRAS RGQ PCR Kit. Therascreen es una prueba
cualitativa en tiempo real de PCR (reacción en cadena de la polimerasa) usada
en el instrumento MDX RGQ (Rotor-Gene Q) para la detección de siete mutaciones
somáticas en el oncogén humano KRAS, utilizando ADN extraído de tejido de
cáncer colorrectal embebido en parafina y fijado con formalina (FFPE). Se basa
en que la prueba dé un resultado de ninguna mutación detectada en KRAS
-
Prueba para mutaciones
en los codones 12 ó 13 del gen KRAS sobre tejido del tumor primario o una
metástasis, embebido en parafina y fijado con formalina.
- Amplificación PCR y análisis de secuencia ADN
o PCR específica de alelos para el estado de mutación BRAF V600E en tejido del
tumor primario o una metástasis, embebido en parafina y fijado con formalina.
Los fármacos nuevos (comercializados
para otras indicaciones o en ensayos clínicos) que se dirigen a moléculas de puntos
de control inmunitario, tales como PD-1, son una gran promesa como tratamientos
contra el cáncer. Estos tratamientos funcionan dirigiéndose a moléculas que
sirven como controles y equilibrios en las respuestas inmunes. Bloqueando estas
moléculas inhibidoras o, alternativamente, activando moléculas estimuladoras,
estos tratamientos están diseñados para desencadenar o potenciar respuestas
inmunitarias anti-cáncer preexistentes. Desafortunadamente, los primeros
estudios de algunos de estos fármacos contra el cáncer colorrectal no dieron
lugar a muchas respuestas al tratamiento.
Sin embargo,
los cánceres colorrectales que tienen cambios en los genes, conocidos como
inestabilidad de microsatélites (MSI), se ha encontrado que son más propensos a
responder a los anticuerpos anti-PD-1: pembrolizumab
y nivolumab.
Pembrolizumab (Keytruda, Merck Sharp & Dohme) (en España de Uso
hospitalario). Un Anticuerpo Monoclonal (AcM) Humanizado anti-PD-1. Merck recibe la Breakthrough Therapy
Designation (Designación de terapia innovadora) de la FDA (2/11/2015) para el tratamiento de pacientes con cáncer
colorrectal metastásico con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H). Los ensayos clínicos con pembrolizumab no han
variado sobre los descritos en Blog de 7 septiembre
2016 “Cáncer Colorrectal y medicamentos en ensayos clínicos” (pinchar
en lateral “Archivo del blog” en >> 2016 >> septiembre >> y después
en “Cáncer Colorrectal y medicamentos en
ensayos clínicos”)
Nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb): Un AcM Humano anti-PD-1.
Ver
Blog 9 septiembre 2016 “Cáncer
Colorrectal y medicamentos en ensayos clínicos, 2”, (pinchar
en lateral “Archivo del blog” en >> 2016 >> septiembre >> y después
en “Cáncer Colorrectal y medicamentos en
ensayos clínicos, 2”)
Tambien en cáncer colorrectal
están investigando los siguientes medicamentos en ensayos clínicos, que no han
variado sobre
los descritos en Blog de 9 septiembre
2016 “Cáncer Colorrectal y medicamentos en ensayos clínicos, 2”:
Durvalumab (preregistro, AstraZeneca y
otros): Un AcM
Humano anti-PD-L1).
Atezolizumab
(Tecentriq, Roche): Un AcM Humanizado anti-PD-1.
Ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers
Squib): Un
AcM Humano anti-CTLA-4.
Tremelimumab (en ensayos clínicos, Pfizer ). Un AcM Humano anti-CTLA-4.
Varlilumab (en ensayos clínicos, Celldex Therapeutics). Un AcM Humano anti-CD27.
Nota: páginas Web utilizadas y significado de acronímias
Drug
development and oncology research http://www.primeoncology.org/online-education/prime-lines/prime-lines-december-2016-issue/#news1
Ver para ensayos actuales además de los publicados
Identificación de ensayos clínicos:
En EEUU clinicaltrials.gov
con el identificador (p.ej. NCT01876511),
poniendo https://clinicaltrials.gov/ct2/show/identificador se llega al ensayo clínico.
En España, se ha consultado el Registro Español de Estudios
clínicos (https://reec.aemps.es/reec/public/web.html).
Diccionario
de cáncer del Instituto Nacional del Cáncer https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionario
-
CRC >> Cáncer Colorrectal
-
mCRC >> Cáncer Colorrectal metastásico
-
EGFR >> factor de crecimiento epidérmico
-
Gen BRAF, Gen que elabora la proteína BRAF, que participa en el envío de
señales en las células y en el crecimiento de estas. Este gen puede haber
mutado en muchos tipos de cáncer y provocar un cambio en la proteína BRAF. Esto
puede aumentar el crecimiento y diseminación de las células cancerosas.
-
PCR >> reacción en cadena de la polimerasa
- PD-1 >> Proteina 1 de muerte celular programada. Proteína que se encuentra
en las células T (un tipo de célula inmunitaria) que ayuda a controlar las
respuestas inmunitarias del cuerpo. Cuando el PD-1 se une a otra proteína
llamada PD-L1, ayuda a evitar que las células T destruyan otras células,
como las células cancerosas. Los inhibidores de los puntos de control
inmunitario se usan para impedir la acción de PD-1. Cuando se bloquea esta
proteína, se sueltan los "frenos" del sistema inmunitario y aumenta
la capacidad de las células T de destruir células cancerosas.
-
RAS, KRAS, y NRAS,
familia gen RAS, familia de genes que podrían causar cáncer cuando mutan.
Elaboran proteínas que participan en las vías de señalización celular,
crecimiento celular y apoptosis (muerte celular). Las sustancias que impiden
las acciones de un gen ras mutado o su proteína podrían detener el crecimiento
del cáncer. Los miembros de la familia gen ras incluye al KRAS, HRAS y NRAS.
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