viernes, 18 de agosto de 2017

Avances en inmunoterapia en cáncer, TCR, BiTE, Microbianos monoclonales

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/
     Hasta ahora se han revisado: (Blog 14/08/2017) las combinaciones de inhibidores de puntos de control inmunitarios (nivolumab, pembrolizumab) con inhibidores IDO (indoximod, epacadostat), y con fármacos epigenéticos (HDACi: entinostat, mocetinostat, panobinostat, vorinostat; DNMTi: 5-AZA, romidepsina); y (Blog 16/08/2017) Terapia celular (transferencia celular adoptiva: linfocitos T infiltrantes del tumor (TIL), terapia CAR-T (CTL019 o tisagenlecleucel de Novartis, CAR-T de Kite Pharma).
En este Blog veremos el Receptor de células T (TCR), los Acopladores biespecíficos de células T (BiTE), y los Microbianos monoclonales.
Además de la terapia CAR-T, el Receptor de células T (TCR) es otra de las moléculas más comúnmente utilizadas para redirigir las células T hacia los antígenos asociados al tumor (TAA). El receptor de células T (TCR) es una estructura notable que desencadena una cascada compleja de señalización cuando se une al antígeno asociado al tumor. A diferencia de las CAR-T que reconocen las proteínas expresadas en la superficie, los TCR pueden reconocer las proteínas (antígenos) tumorales específicas en el interior de las células. Cuando las proteínas tumorales específicas se dividen en fragmentos, aparecen en la superficie celular con otra proteína llamada Complejo principal de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex). Los TCR se diseñan para reconocer una combinación de fragmento de proteína específica de tumor / MHC.
Hay todavía un problema con la durabilidad Esto es particularmente verdad en los tumores sólidos en los que el microambiente hostil se presta a conducir al agotamiento de las células T. Encontrar formas de sostener la actividad de las células T será crucial para el éxito de la inmunoterapia. Los TCR todavía están en desarrollo temprano.
Cuando la investigación básica descubra más información sobre las diversas interrelaciones genéticas y celulares en el microambiente tumoral, se explotarán más puntos de control.
Mejorar la seguridad de las células T genéticamente modificadas. La heterogeneidad en la expresión del antígeno en tumores y la ausencia de antígenos específicos de tumores ha sido un obstáculo para el desarrollo tanto de TCR como de CAR-T dirigidas contra tumores sólidos. Esto promueve el escape de los clones negativos del antígeno, el reconocimiento del antígeno expresado en tejidos sanos (toxicidad en la diana, ON-target toxicity) y el reconocimiento de un antígeno muy similar en tejidos sanos (toxicidad fuera de la diana, OFF-target toxicity) que provoca efectos secundarios graves.
Para superar tales problemas de selección de antígeno, los receptores de antígeno biespecíficos se expresan en la misma célula T para dirigirse a dos antígenos asociados al tumor (TAA). La justificación detrás de este enfoque es que la señalización de células T es activa sólo cuando ambos receptores se unen a sus antígenos diana en la misma célula tumoral.
Acopladores biespecíficos de células T (BiTE, Bispecific T-cell engager), anticuerpos monoclonales biespecíficos artificiales, forman un enlace entre células T y células tumorales, esto hace que las células T ejerzan actividad citotóxica en células tumorales produciendo proteínas. Estas proteínas entran en las células tumorales e inician la apoptosis de la célula. Fueron eficaces con una alta tasa de respuesta en pacientes con leucemia linfocítica aguda (ALL). Tenían limitaciones importantes, incluyendo una semivida muy corta, necesitaban ser infundidos crónicamente con una bomba de infusión. Se está buscando mejorar las propiedades de los BITE de primera generación y resolver algunos de estos problemas.
Microbianos monoclonales. Ya se habló en este Blog del microbioma gastrointestinal (ver Cáncer colorrectal y Microbioma de 3 de mayo de 2017) que se considera cada vez más como un factor determinante de la salud y la enfermedad, incluido el cáncer. Los beneficios podrían venir a través del uso de medicamentos vivos o probióticos para modificar las comunidades microbianas residentes de una persona.
El campo ha evolucionado hacia el desarrollo de Microbianos monoclonales, dirigidos a la modulación del sistema inmunológico frente a la modulación del propio microbioma.
Las herramientas están disponibles y una vez se identifiquen los microbios relevantes se podrán desarrollar de forma segura y eficaz como agentes farmacológicos. Un área clave será el desarrollo de procesos y la fabricación, porque son agentes biológicos. Los productos son cepas de microorganismos administrados por vía oral que inducen una respuesta inmune antitumoral sistémica con potencial para tratar el melanoma, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer renal y de vejiga. Los productos ejercen un efecto inmunomodulador sistémico antitumoral a través del lumen del intestino. Se pueden utilizar solos o en combinación con inmunoterapias actuales.
En el futuro, se podrán tener establecidas terapias microbianas monoclonales, como una modalidad fundamental en la industria farmacéutica, con gran relevancia en muchas enfermedades, y la capacidad de desarrollar estos productos eficaces, seguros, y por vía oral.
Las empresas start-up están entrando en la oportunidad terapéutica inmuno-oncológica del microbioma. Una de estas empresas, Evelo Biosciences, planea comenzar la primera prueba en humanos de sus productos - microbianos monoclonales - a principios de 2018.
Nota. Páginas Web utilizadas:
The cancer-immunity cycle as rational design for synthetic cancer drugs: Novel DC vaccines and CAR T-cells. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1044579X17300305

miércoles, 16 de agosto de 2017

Avances en inmunoterapia en cáncer, Terapia celular, ACT, TIL, Terapia CAR-T

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/
      La terapia celular para el cáncer se refiere a uno o más de 3 enfoques diferentes: (1) terapia con células que dan lugar a un nuevo sistema inmune que puede ser más capaz de reconocer y destruir células tumorales mediante la infusión de células madre hematopoyéticas derivadas de sangre de cordón umbilical, sangre periférica o células de médula ósea; (2) terapia con células inmunitarias tales como células dendríticas diseñadas para activar las propias células inmunitarias residentes del paciente (p.ej. células T) para matar células tumorales; y (3) infusión directa de células inmunitarias tales como células T y células NK (células asesinas naturales, tipo de linfocitos pertenecientes al sistema inmunitario) que están preparadas para encontrar, reconocer y destruir células cancerosas directamente.
En los tres casos, las células terapéuticas se cosechan y se preparan en el laboratorio antes de la infusión en el paciente. Las células inmunes, incluyendo las células dendríticas, las células T y las células NK, se pueden seleccionar para las propiedades deseadas y crecer hasta alcanzar un alto número en el laboratorio antes de la infusión.
Recientemente, los científicos han desarrollado nuevas terapias contra el cáncer mediante la combinación de genes y terapias celulares.
La terapia celular basada en el sistema inmune se conoce como transferencia celular adoptiva (ACT). En una forma de ACT, las células T que han infiltrado el tumor de un paciente, llamados linfocitos T infiltrantes del tumor (TIL), se recogen de las muestras del tumor. Mediante pruebas de laboratorio se seleccionan los TIL que muestran el mayor reconocimiento de las células tumorales del paciente, y se cultivan en el laboratorio hasta obtener grandes poblaciones de estas células. Las células se activan luego mediante el tratamiento con proteínas de señalización del sistema inmune llamadas citoquinas (interleuquina-2 (IL-2)) y se infunden en el torrente sanguíneo del paciente.
La base de este enfoque es que los TIL ya han demostrado la capacidad de dirigirse contra las células tumorales, pero pueden no ser suficientes en el microambiente tumoral para erradicar el tumor o superar las señales inmunosupresoras que se están liberando allí. La introducción de cantidades masivas de los TIL activados puede ayudar a superar estas barreras y reducir o destruir los tumores. Los tratamientos usando los TIL, se están probando en ensayos clínicos en personas con melanoma, cáncer de riñón, cáncer de ovario y otros tipos de cáncer.
Otra forma de ACT que se está estudiando activamente es la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (terapia CAR-T, CAR-T therapy, chimeric antigen receptor T-cell therapy). En este enfoque de tratamiento, las células T de un paciente se recogen de la sangre y se modifican genéticamente para expresar una proteína conocida como un receptor de antígeno quimérico o CAR. A continuación, las células modificadas se cultivan en el laboratorio para producir grandes poblaciones de células, que luego se infunden en el paciente.
Los CAR son quimeras de dominios derivados de anticuerpos y receptores de células T. Estos receptores permiten que las células T modificadas se unan a proteínas específicas sobre la superficie de las células cancerosas. Una vez unidas a las células cancerosas, las células T modificadas se activan y atacan las células cancerosas. Las terapias CAR-T, por tanto, son autólogas. Requieren tomar las células de los pacientes, modificarlas y devolverlas a los pacientes. Ese es un proceso muy complicado.
En el campo de las terapias CAR-T se ha comprobado una eficacia increíble en la leucemia linfocítica aguda (ALL) pediátrica, pero es una población muy limitada, y no se ha visto ese tipo de eficacia en ALL en adultos o en tumores sólidos.
Dos productos de terapia CAR-T están siendo revisados por la FDA para el tratamiento de pacientes con diferentes tipos de cánceres sanguíneos y pueden ser aprobados a final de año.
Recientemente (12 julio 2017) un panel de expertos externos convocado por la FDA votó 10 a 0 para recomendar la aprobación de la terapia CAR-T de Novartis, llamada CTL019 o tisagenlecleucel, para el tratamiento de niños y adultos jóvenes de 3 a 25 años con leucemia linfoblástica aguda de células B que ha resistido el tratamiento, o recidivado. Se espera que la FDA tome una decisión final sobre la aprobación antes del 3 de octubre de este año. Si la FDA acepta la recomendación, lo que es probable, el tratamiento será la primera terapia génica en llegar al mercado.
El tratamiento requiere la recolección de millones de células T de un paciente – linfocitos T llamados soldados del sistema inmunológico - y hacer ingeniería genética en ellos para matar a las células cancerosas. La técnica emplea una forma desactivada de VIH, el virus que produce el SIDA, para transportar el nuevo material genético dentro de las células T para reprogramarlas. El proceso turboalimenta a las células T para atacar a las células B (linfocitos B), una parte normal del sistema inmunológico que se vuelve maligno en la leucemia. Las células T modificadas están programadas para detectar la proteína CD19 que se encuentra en la superficie de la mayoría de las células B neoplásicas y sanas. Las células T alteradas se vuelven a introducir en las venas del paciente, donde se multiplican y comienzan a combatir el cáncer.
Debido a que el tratamiento destruye no sólo las células B neoplásicas sino también las sanas, que ayudan a combatir los gérmenes, los pacientes necesitan tratamiento para protegerlos de la infección, así que cada pocos meses reciben infusiones de inmunoglobulinas.
En estudios, el proceso de reingeniería de las células T para el tratamiento a veces llevaba cuatro meses, pero Novartis dijo que ahora el tiempo del proceso se reducía a 22 días
La FDA también está revisando una CAR-T de Kite Pharma para el tratamiento de adultos con linfoma avanzado y agresivo. Se espera una decisión de aprobación para el CAR-T de Kite el 29 de noviembre de 2017.
Pero el potencial de CAR-T va mucho más allá de la leucemia. Novartis está desarrollando CTL019 para uso en linfoma, y su proyecto incluye otras terapias CAR-T dirigidas a una serie de cánceres sanguíneos. Kite es igualmente ambicioso con su trabajo en CAR-T, y también lo es Juno Therapeutics.
Nota. Páginas Web utilizadas:
Immunotherapy: Using the Immune System to Treat Cancer https://www.cancer.gov/research/areas/treatment/immunotherapy-using-immune-system
FDA Panel Recommends Approval for Gene-Altering Leukemia Treatment. (July 12, 2017) https://www.nytimes.com/2017/07/12/health/fda-novartis-leukemia-gene-medicine.html?_r=0&mtrref=undefined

lunes, 14 de agosto de 2017

Avances en inmunoterapia en cáncer, combinaciones con inhibidores de puntos de control

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/
      Intento resumir algunos de los desarrollos que se están llevando a cabo en estos momentos que van a mejorar las posibilidades de la inmunoterapia del cáncer en un futuro.
Combinaciones de Inhibidores de puntos de control inmunitarios (CI) con Inhibidores de IDO y con fármacos Epigenéticos.
Los inhibidores de puntos de control (CI) (fármacos anti-PD-1/PD-L1) son los enfoques más efectivos de inmunoterapia contra el cáncer hasta la fecha. Han sido aprobados por la FDA en numerosas indicaciones como melanoma, cáncer de pulmón y enfermedad de Hodgkin clásica recurrente o refractaria. Los CI también han sido increíblemente eficaces.
Una limitación de los CI de primera generación, es que todavía hay sólo un 20% de respuestas, no un 100%. La segunda, es que no todos los cánceres responden a la inhibición de puntos de control, especialmente aquellos con menor carga mutacional. Se necesita entender la mejor manera de abordar esos cánceres.
Uno de los problemas es que los tumores expresan una serie de proteínas que impiden la respuesta inmune, por lo que el bloqueo de PD-1 puede permitir que otra proteína intervenga. Los investigadores están buscando formas de aumentar las tasas de éxito de los CI combinándolos con medicamentos que pueden bloquear estas otras proteínas. Por ejemplo con los Inhibidores de IDO (indolamina 2,3-dioxigenasa) y otras múltiples modalidades. La IDO puede detener la respuesta inmunitaria natural del cuerpo para permitir que el cáncer y los tumores crezcan sin control. Algunos tumores expresan IDO incluso para protegerse del sistema inmunológico. Hay creciente evidencia de que los inhibidores de IDO aumentan la eficacia de los tratamientos inmunoterápicos.
Se está valorando la eficacia de la combinación de inhibidores de IDO con inhibidores de PD-1, así la combinación de indoximod (inhibidor de IDO), con un fármaco anti-PD1 redujo los tumores en 31 de 60 personas con melanoma avanzado en un ensayo (añadir el inhibidor IDO a pembrolizumab condujo a una tasa de respuesta total (ORR) del 52% en pacientes con melanoma avanzado, ensayo clínico fase II presentado en el AACR Annual Meeting de 2017, NCT02073123). Y un inhibidor de IDO llamado epacadostat (Incyte), podría aumentar las tasas de respuesta a los fármacos anti-PD-1 en los cánceres de pulmón y riñón. Treinta y cinco por ciento de las personas con cáncer de pulmón de células no microcíticas respondió a la combinación (los datos mostraron una tasa de respuesta total del 35% entre todos los pacientes con NSCLC escamoso y no escamoso avanzado, tratado con la combinación de epacadostat y pembrolizumab, ensayo KEYNOTE-037/ECHO-202 de fase I/II, NCT02178722). En el cáncer de riñón, la combinación redujo los tumores en el 47% de los participantes del ensayo (ensayo KEYNOTE-037/ECHO-202 de fase I/II, NCT02178722).
Algunas otras combinaciones prometedoras han sido descubiertas por observaciones clínicas serendipidosas. Los investigadores de Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, estaban realizando ensayos de fármacos epigenéticos, que alteran las etiquetas químicas sobre los cromosomas. Cambiaron a un grupo de personas con cáncer de pulmón que no habían respondido en un ensayo clínico con nivolumab. Cinco de ellos respondieron -una proporción mucho mayor de lo esperado. El descubrimiento se convirtió en la semilla de un ensayo clínico en curso lanzado en 2013 para estudiar las combinaciones de fármacos epigenéticos e inmunoterapias (en este momento, Phase II Anti-PD1 Epigenetic Therapy Study in NSCLC, NCT01928576). El trabajo preclínico ha proporcionado evidencia de que los fármacos epigenéticos pueden afectar aspectos de la respuesta inmune.
Para superar algunas limitaciones importantes y garantizar la seguridad de los pacientes, las estrategias recientes han demostrado que la combinación de moduladores epigenéticos, tales como inhibidores de histona desacetilasas (HDACi) o ADN metiltransferasas (DNMTi), con inmunoterapéuticos puede ser útil. Ensayos clínicos recientes han demostrado que HDACi (entinostat, mocetinostat, panobinostat, vorinostat y otros) y DNMTi (5-AZA, romidepsina) aumentaron fuertemente la respuesta a la inmunoterapia anti-PD-1 en diferentes tipos de tumores. En ensayos clínicos, entre otros:
Entinostat, nivolumab e ipilimumab en cáncer de mama HER2-negativo no resecable metastásico (NCT02453620).
Entinostat y pembrolizumab en tumores solidos avanzados (NCT02909452)
Mocetinostat y durvalumab en tumores sólidos avanzados y cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) (NCT02805660)
Panobinostat e ipilimumab en melanoma estadio III/IV no resecable (NCT02032810)
Vorinostat y pembrolizumab en NSCLC estadio IV (NCT02638090)
Vorinostat y pembrolizumab en carcinoma de celula renal o urotelial avanzado (NCT02619253)
5-AZA y pembrolizumab en cáncer colorrectal (CRC) metastásico (NCT02260440)
5-AZA y pembrolizumab en NSCLC avanzado/metastásico (NCT02546986)
Romidepsina y/o 5-AZA y pembrolizumab en CRC microsatelite estable (MSS) avanzado (NCT02512172).
Los CI son más eficaces en cánceres de alta carga mutacional o cuando el tumor es "caliente" o tumor inflamado. El tumor "frío" puede tener una infiltración de células T muy limitada o tales células T pueden estar confinadas al margen tumoral. Se investigan estrategias para activar el “tumor frío a caliente” y permitir que los CI sean más eficaces y mejoren la supervivencia de un porcentaje mayor de pacientes con cáncer.
Nota. Páginas Web utilizadas:
Immunotherapy: Using the Immune System to Treat Cancer https://www.cancer.gov/research/areas/treatment/immunotherapy-using-immune-system

sábado, 15 de julio de 2017

Medicamentos y Cáncer de pulmón no microcítico, y 2

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/
      En las anteriores comunicaciónes describimos una serie de medicamentos en inmunoterapia de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC). En esta seguimos con dicha descripción:
Afatinib, Alectinib, Atezolizumab, Bevacizumab, Brigatinib, Ceritinib, Crizotinib, Dabrafenib / Trametinib, Erlotinib, Gefitinib, Necitumumab, Nivolumab, Osimertinib, Pembrolizumab, Ramucirumab
Y las pruebas complementarias o agentes de diagnóstico:
Cobas EGFR Mutation Test v2, Oncomine Dx Target Test
Erlotinib (Tarceva, Astellas Pharm Global Development Inc.), (FDA, fecha aprobación 11/18/2004, nueva indicación 18/10/2016), (EMA, fecha aprobación 19/09/2005), (España, comercializado Diagnóstico hospitalario). Código ATC: L01XE03. Blogs: 6/01/2017, 14/07/2015.
Es un inhibidor de la tirosina quinasa asociada al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 1 (EGFR o HER-1).
- La FDA (18/10/2016) modificó la indicación del erlotinib para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no microcítico (NSCLC), para limitar el uso a pacientes cuyos tumores tienen mutaciones específicas (deleciones del exon 19 o sustitución L858R en exón 21 en el gen) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), como detectadas por una prueba aprobada por la FDA recibiendo tratamiento de primera línea, de mantenimiento o de segunda o mayor línea después de progresión siguiendo al menos un régimen de quimioterapia previo.
-EMA, está indicado en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de EGFR.
-EMA, está también indicado como tratamiento de mantenimiento de pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de EGFR y enfermedad estable después de un régimen quimioterápico de primera línea.
-EMA, también está indicado en el tratamiento de pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico tras fallo, al menos, a un tratamiento quimioterápico anterior.
Gefitinib, (Iressa, AstraZeneca Farmacéutica), (FDA aprobada 13/07/2015, EMA 24/06/2009), (España, comercializado Diagnóstico hospitalario). Código ATC: L01XE02. Blog 14/07/2015.
Es una molécula pequeña que inhibe selectivamente la tirosina quinasa asociada al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR) y es un tratamiento efectivo para pacientes con tumores con mutaciones activadoras del dominio de la tirosina quinasa del EGFR independientemente de la línea del tratamiento.
-EMA, en monoterapia para pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de tirosina quinasa asociada al EGFR.
-FDA, indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no microcítico (NSCLC) metastásico cuyos tumores tienen deleciones del exón 19 del EGFR o mutaciones de sustitución del exón 21 (L858R) detectadas mediante una prueba aprobada por la FDA.
Necitumumab (Portrazza, Eli Lilly) AcM Humano (autorizado por FDA 24/11/2015) (EMA, aprobación 15/02/2016), (España Uso hospitalario, autorizado no comercializado, en 4 ensayos clinicos en NSCLC: 2 reclutando, 1 fin reclutamiento, 1 finalizado). Código ATC: L01XC22. Blogs: 9/01/2017, 15/02/2016.
Es un antagonista del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que bloquea la actividad de EGFR, una proteína comúnmente encontrada sobre tumores NSCLC escamosos.
-Está indicado en combinación con gemcitabina y cisplatino, para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) escamoso metastásico. No está indicado para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico no escamoso.
Nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb Pharma) (EMA 16/06/2017 ampliación de indicaciones, autorizado 19/06/2015) (FDA ultima ampliación de indicaciones 2/02/2017, ampliación que nos ocupa 3/04/2015, aprobacion inicial 2014) (España, no comercializado Uso hospitalario; en 13 ensayos clínicos en NSCLC: 10 reclutando, 1 fin reclutamiento, 2 no iniciados). Código ATC: L01XC17. Blogs: 27/06/2017, 21/06/2017, 9/01/2017, y 11/12/2015.
- FDA aprobación el 3/04/2015, Cáncer de pulmón no microcítico de tipo escamoso metastásico con progresión en o después de la quimioterapia basada en platino.
- FDA modificó el 13/09/2016 el régimen de dosificación de nivolumab para las indicaciones actualmente aprobadas, carcinoma de Células Renales, Melanoma metastásico y cáncer de Pulmón no microcítico. Los regímenes de dosificación recomendados actualmente aprobados se modificaron a 240 mg por vía intravenosa (IV) cada dos semanas.
Osimertinib (Tagrisso, AstraZeneca Pharms) (autorizado por EMA 02/02/2016, y por FDA el 30/03/2017 y 13/11/2015), Código ATC: L01XE35. Blogs: 21/06/2017, 25/02/2016; (España, en 2 ensayos clínicos en NSCLC : 2 reclutando).
Osimertinib es un Inhibidor de la Tirosina quinasa (TKI). Es un inhibidor irreversible de los Receptores del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) que albergan mutaciones sensibilizantes (EGFRm) y mutación T790M de resistencia a los TKI.
- FDA concedió aprobación regular el 30/03/2017, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), localmente avanzado o metastásico con mutación positiva del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) T790M, detectada por una prueba aprobada por la FDA, cuya enfermedad ha progresado en o después de la terapia con un inhibidor de la tirosina quinasa asociada al EGFR.
- EMA autorizado en 02/02/2016, para cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) localmente avanzado o metastásico con mutación positiva del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) T790M.
Pembrolizumab (Keytruda, Merck and Co. Inc.), (EMA 22/05/2017 ampliación de indicaciones, autorizado 17/07/2015) (FDA ultima ampliación de indicaciones 23/05/2017, aprobación inicial 4/09/2014) (España, comercializado Uso hospitalario). Código ATC: L01XC18. Blogs: 27/06/2017, 21/06/2017, 3/05/2016, 9/01/17 y 13/12/2015. Es un AcM Humanizado.
-FDA, para el tratamiento de primera línea del carcinoma de pulmón no microcítico metastásica (NSCLC) en adultos cuyos tumores expresan PD-L1 con una puntuación de proporción de tumor (TPS) ≥50%, determinado por una prueba aprobada por FDA, sin mutaciones tumorales positivas para EGFR o ALK. Misma indicación en EMA.
-FDA, para el tratamiento de NSCLC localmente avanzado o metastásico en adultos cuyos tumores expresan PD-L1 con un TPS ≥1%, determinado por una prueba aprobada por FDA, con progresión de la enfermedad después de de quimioterapia conteniendo platino. Los pacientes con mutaciones EGFR o mutaciones positivas del tumor ALK también deben tener progresión de la enfermedad con terapia aprobada por FDA para estas aberraciones antes de recibir Pembrolizumab. Misma indicación en EMA.
-FDA, en combinación con pemetrexed y carboplatino, como tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC metastásico no escamoso. Esta indicación se aprueba bajo aprobación acelerada basada en la tasa de respuesta tumoral y la supervivencia libre de progresión.
Ramucirumab (Cyramza, Eli Lilly and Co) (FDA ampliación 12/12/2014, inicial : 21/04/2014) (EMA ampliación 10/03/2016, 19/12/2014) (España, comercializado Uso hospitalario). Código ATC: L01XC21. Blog 24/06/2015.
Es un antagonista del receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular humano.
-FDA 12/12/2014, indicado en combinación con docetaxel, para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico metastásico (NSCLC) con progresión de la enfermedad en o después de la quimioterapia basada en platino. Los pacientes con aberraciones genómicas EGFR o ALK deben tener progresión de la enfermedad con terapia aprobada por la FDA para estas aberraciones antes de recibir Ramucirumab.
- EMA, indicado en combinación con docetaxel, para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico metastásico (NSCLC) con progresión de la enfermedad en o después de la quimioterapia basada en platino.
Cobas EGFR Mutation Test v2 (Roche Molecular Systems, Inc.), (FDA, aprobación 1/06/2016), (EMA, Cobas EGFR Mutation Test v2 Kit). Blog 6/01/2017.
- La FDA aprobó el test utilizando especímenes de plasma como una prueba de diagnóstico complementario para la detección de mutaciones de: *deleciones del exón 19 o sustitución L858R en exón 21 en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), para identificar pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico (NSCLC) elegibles para el tratamiento con erlotinib.
*mutación positiva del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) T790M para identificar pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico (NSCLC) elegibles para el tratamiento con osimertinib.
Oncomine Dx Target Test (Termo Fisher Scientific). (FDA el 22/6/2017) (EMA). Blog 27/06/2017
-FDA el 22/6/2017 aprobó una prueba de secuenciación de siguiente generación (NGS), que detecta la presencia de mutaciones del gen BRAF, ROS1 y EGFR. Según la agencia, esta es la primera prueba NGS del panel de Oncología que se ha aprobado para múltiples indicaciones de diagnóstico complementario. Una prueba para detectar múltiples mutaciones genéticas de cáncer de pulmón en una sola prueba de una sola muestra de tejido. Esta prueba puede usarse para seleccionar pacientes con NSCLC con la mutación BRAF V600E para el tratamiento con la combinación de dabrafenib y trametinib.
Nota: páginas Web utilizadas:
-Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm
-Agencia Europea del Medicamento http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp
-Agencia Española del Medicamento https://www.aemps.gob.es/
-Registro Español de Estudios clínicos (https://reec.aemps.es/reec/public/web.html).

viernes, 14 de julio de 2017

Medicamentos y Cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC)

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/
    En la anterior comunicación iniciamos la descripción (afatinib) de los medicamentos en inmunoterapia de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC). En esta seguimos con dicha descripción:
Afatinib, Alectinib, Atezolizumab, Bevacizumab, Brigatinib, Ceritinib, Crizotinib, Dabrafenib / Trametinib, Erlotinib, Gefitinib, Necitumumab, Nivolumab, Nivolumab / Ipilimumab, Osimertinib, Pembrolizumab, Ramucirumab
Y las pruebas complementarias o agentes de diagnóstico:
Cobas EGFR Mutation Test v2, Oncomine Dx Target Test
Alectinib (Alecensa, Genentech/Roche), (EMA 16/02/2017, FDA 11/12/2015, modificado 4/11/2016) (España, en 2 ensayos clínicos en NSCLC, uno reclutando, uno fin de reclutamiento). Código ATC: L01XE36. Blogs: 27/06/2017, 6/01/2017, 31/12/2015.
Segunda generación de inhibidores de ALK (anaplastic lymphoma kinase, quinasa del linfoma anaplásico). Es un inhibidor de la tirosina quinasa que se dirige a ALK y RET (rearranged during transfection, reorganizado durante la transfección).
-EMA 16/02/2017, tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) avanzado con quinasa del linfoma anaplásico (ALK) positivo previamente tratado con crizotinib.
-FDA 11/12/2015, indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) con la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) positivo, que han progresado o son intolerantes a crizotinib. Esta indicación se aprueba bajo aprobación acelerada basada en la tasa de respuesta tumoral y la duración de la respuesta.
Atezolizumab (Tecentriq, Genentech Oncology), (FDA fecha aprobación 18/05/2016, ampliación indicaciones 17/4/2017, NO en EMA) (España en 4 ensayos clínicos en NSCLC, tres reclutando, uno fin de reclutamiento). Código ATC: no asignado. Blogs: 6/01/2017, 29/05/2016.
Es un anticuerpo monoclonal anti PD-L1 (proteina de muerte programada ligando 1), un inhibidor del antígeno CD274.
-La FDA (10/2016) aprobó atezolizumab para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico (NSCLC) cuya enfermedad progresó durante o después de la quimioterapia con platino. Los pacientes con aberraciones de tumores genómicos de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano) o ALK deben tener progresión de la enfermedad con terapia aprobada por la FDA para estas aberraciones antes de recibir atezolizumab.
Bevacizumab (Avastin, Roche), (autorizado por EMA 12/1/2005 con muchas ampliaciones de indicación; y por FDA 26/02/2004 (BLA 125085) (Avastin, Genentech) con muchas ampliaciones de indicación, la última del 6/12/2016); (España, Uso hospitalario).  Código ATC: L01XC07. Blogs: 25/05/2017, 3/08/2016, 27/06/2015,
AcM Humanizado, terapia del cáncer antiangiogénica, inhibe el Factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), una proteína segregada por las células tumorales y otras células en el microentorno del tumor que promueve la formación de vasos sanguíneos del tumor. Al neutralizar la actividad biológica se reduce la vascularización del tumor.
-FDA Cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) no escamoso, con carboplatino y paclitaxel para tratamiento de primera línea de enfermedad recurrente, localmente avanzada, no resecable, o metastásica.
-EMA Bevacizumab está indicado, asociado a quimioterapia basada en platino, para el tratamiento en primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico avanzado no resecable, metastásico o recidivante, salvo los que tengan un tipo histológico con predominio de células escamosas.
-EMA Bevacizumab, en combinación con erlotinib, está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico no escamoso avanzado no resecable, metastásico o recidivante con mutaciones activadoras del EGFR.
Brigatinib (Alunbrig, Takeda Pharm Co. Lim. A través de su subsidiaria Ariad Pharmaceuticals Inc.). (No en EMA) (España, en 1 ensayo clínico en cáncer de pulmón con ALK+, reclutando). Código ATC: no asignado. Blogs: 19/06/2017.
Es un inhibidor oral de la tirosina quinasa de ALK (quinasa del linfoma anaplásico) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) con actividad antineoplásica potencial.Inhibe la autofosforilación de ALK y la fosforilación mediada por ALK de las proteínas de señalización aguas abajo STAT3, AKT, ERK1 / 2 y S6 en ensayos in vitro e in vivo.
-FDA concedió aprobación acelerada (granted accelerated approval) en 28/04/2017, para tratar pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico (NSCLC) positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) que han progresado o son intolerantes a crizotinib.
Ceritinib (Zykadia, Novartis Pharms Corp) (FDA aprobada el 29/04/2014 con muchas ampliaciones de indicación, la última del 26/05/2017, EMA 06/05/2015), (España en 4 ensayos clinicos en NSCLC, no iniciados). Código ATC: L01XE28. Blogs: 19/06/2017, 15/07/2015.
Inhibidor oral altamente selectivo y potente de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK). Ceritinib inhibe la autofosforilación de ALK, la fosforilación mediada por ALK de las proteínas de la vía de señalización descendente y la proliferación de las células cancerosas dependientes de ALK in vitro e in vivo. Ceritinib bloquea la acción de proteínas ALK mutadas.
-la FDA en 26/05/2017 lo aprobó para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico (NSCLC) no tratado previamente que tiene una mutación en el gen ALK.
-EMA 06/05/2015, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), previamente tratado con crizotinib.
Crizotinib (Xalkori, Pfizer) (Aprobado por EMA 23/10/2012; y por FDA 26/08/2011, ampliado el 11/03/2016), (España, Uso hospitalario). Código ATC: L01XE16. Blogs: 6/01/2017, 15/07/2015.
Es una molécula pequeña, inhibidor selectivo del receptor tirosina quinasa ALK y sus variantes oncogénicas.
-La FDA aprobó (11/03/2016) crizotinib cápsulas para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico (NSCLC) cuyos tumores son ROS1-positivos (receptor de la tirosina quinasa, codificado por el gen ROS1). Crizotinib es el primer y único tratamiento aprobado por la FDA (hasta la fecha) para pacientes con NSCLC con ROS-1 positivo.
Dabrafenib / Trametinib (Tafinlar y Mekinist de Novartis Pharmaceuticals Inc.). Dabrafenib EMA 23/03/2017 (ampliación de indicaciones), autorizado 26/08/2013. Trametinib EMA 6/06/2017(ampliación de indicaciones), autorizado 30/06/2014) (España, dabrafenib diagnóstico hospitalario, trametinib diagnóstico hospitalario). Blog 27/06/2017.
-La FDA otorgó las aprobaciones regulares el 22/6/2017 a dabrafenib y trametinib administrados en combinación para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico (NSCLC) con mutación BRAF V600E, detectado por una prueba aprobada por la FDA.
Nota: páginas Web utilizadas:
-Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm
-Agencia Europea del Medicamento http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp
-Agencia Española del Medicamento https://www.aemps.gob.es/