jueves, 29 de marzo de 2018

Ciudad y la correcalles

Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/
     La habíamos visitado varias veces, siempre con una noche incluida, por lo menos. Unas veces era de paso para llegar a otros destinos, Casa Insua, Aveiro y Oporto, otras era el objetivo principal del viaje. El parador es precioso con su torre del homenaje y nos gusta darnos una vuelta por sus calles, buscar en su mercadillo, comprar castañas, ver sus iglesiones, el río, la muralla, sus casas con escudos e inscripciones, su plaza y ayuntamiento.
En general recorríamos la ciudad por libre, es decir con un mapa y viendo las indicaciones de sus diferentes monumentos con sus historias, glorias y miserias en el pasado.
Había siempre algo común que se repetía cada vez que pasábamos por allí, una chica medio rubia, vestida muy arlequinadamente, de edad entre los cuarenta y cincuenta, aunque podía ser más joven y con el pitillo continuamente en la boca. Te abordaba cuando salías del parador, la primera vez te decías que querrá esta tipa, te empezaba a contar una historia de necesidades y calamidades y te pedía que le ayudaras. Salías de la catedral y allí estaba nuevamente, pasabas por la muralla y aparecía por una de las calles que en ella morían. Paseabas por el mercadillo y en su extremo la veías, volvías al Parador y parecía que te estaba esperando. Sabía perfectamente distinguir al visitante, al turista extranjero, sus sitios de alojamiento, comida y paso.
La primera vez pasaba desapercibida, después cuando volvías nuevamente a Ciudad, te la encontrabas nuevamente en la puerta del parador, en la plaza del ayuntamiento, en la puerta de la catedral, en la muralla, en el mercadillo. Estaba omnipresente, como si no quisiera perderse ningún momento posible de obtener unas monedas. Se había convertido  para mí en un elemento identificable más de la ciudad -como sus edificios e iglesias, su verraco de granito y su parador- con el único matiz que su deterioro era perceptible con el tiempo, aunque no su movilidad, su facilidad de palabra, podría ser perfectamente una animadora turística, que fuera de grupo en grupo informando de lo que se podía visitar, “no olvidarse de un paseo por las murallas, pasar por el hospital de peregrinos, recordar que se puede visitar el parador y su torre almenada desde donde se divisa Portugal, entrar en el palacio de los Águilas, señalar los sitios de comida asequible y los buenos restaurantes, no olvidar hasta donde entraron los franceses y los rastros de sus bombazos en las paredes de la torre de la catedral.
Es una fuerza de la naturaleza, una animadora portentosa, una cuentista, es un valor desaprovechado. Es una pena que solo sea una correcalles en busca de monedas fáciles y mendicantes, que el tiempo convertirá en un trapo sucio y gastado, desechable. Seguramente yo ya no volveré a Ciudad, pero estoy seguro que de las pocas cosas que recordaré estará la rubia mercurial correcalles.

lunes, 26 de marzo de 2018

Perspectivas en inmunoterapia del cáncer, Terapia CAR-T y Acopladores biespecíficos de células T


Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/
     En las comunicaciones anteriores se habló de “la prescripción agnóstica” (Blog 21/03/2018), de “otros frenos en la respuesta inmune que un tumor puede usar” (Blog 22/03/2018), y de los “agonistas de los activadores de las células T” (Blog 24/03/2018). En esta se habla de Terapia de células T con CAR y de los Acopladores biespecíficos de células T.
Terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos (chimeric antigen receptor T-Cell therapy, CAR T-cell therapy, Terapia de células T con CAR, Terapia CAR-T). En 2018, la American Society of Clinical Oncology nombró a la terapia de células T con CAR como el “Avance del año”.
Es un tipo de inmunoterapia denominada “inmunoterapia celular adoptiva”. Esta técnica permite reprogramar genéticamente las células inmunitarias de los pacientes para encontrar y atacar las células cancerosas en todo el cuerpo.
En este enfoque de tratamiento, las células T de un paciente se recogen de la sangre y se modifican genéticamente para expresar una proteína conocida como un receptor de antígeno quimérico o CAR. A continuación, las células modificadas se cultivan en el laboratorio para producir grandes poblaciones de células, que luego se infunden en el paciente.
Los CAR son quimeras de dominios derivados de anticuerpos y receptores de células T. Estos receptores permiten que las células T modificadas se unan a proteínas específicas sobre la superficie de las células cancerosas. Una vez unidas a las células cancerosas, las células T modificadas se activan y atacan las células cancerosas. Las terapias CAR-T, por tanto, son autólogas. Requieren tomar las células de los pacientes, modificarlas y devolverlas a los pacientes. A diferencia de la mayoría de los tratamientos contra el cáncer, la terapia de células T con CAR normalmente necesita ser administrada una sola vez ya que las células T con CAR se multiplican en el cuerpo del paciente, con efectos antineoplásicos que persisten e incluso aumentan con el tiempo.
Si bien está claro que estas terapias biológicas pueden afectar las remisiones y curaciones cuando la mayoría de los medicamentos contra el cáncer no lo hacen, parece mucho menos claro la posibilidad de fabricar a gran escala estos agentes de manera segura y eficiente para que decenas de miles de pacientes puedan recibirlos, a diferencia de los medicamentos más sencillos contra el cáncer.
In 2017, la FDA aprobó 2 terapias de células T con CAR para uso en diferentes tipos de cáncer, y hay más terapias de células T con CAR que parecen ser muy prometedoras para otros tipos de cáncer. La primera aprobación en agosto fue para tisagenlecleucel (Kymriah, Novartis) (Blogs: 18/09/2017, 16/08/2017), que trata una forma de leucemia. En octubre, la FDA aprobó la segunda terapia de células T CAR, axicabtagene ciloleucel (Yescarta, Kite Pharma Inc.) (Blog 7/01/2018), para tratar a adultos con ciertos tipos de linfoma.
Otras terapias de células T con CAR se están desarrollando, como:
bb2121 (Bluebird bio-Celgene), terapia de células T con CAR dirigida al antígeno de maduración de células B (BCMA). En noviembre de 2017, la FDA le otorgó una designación de terapia innovadora (agilizar el desarrollo y la revisión de un candidato). bb2121 es un producto CAR-T de segunda generación dirigido al BCMA que utiliza un dominio coestimulador de 4-1BB y es para pacientes con mieloma múltiple recurrente / refractario. BCMA es un miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral; se expresa en algunas células B, células plasmáticas normales y en células MM (mieloma múltiple).
P-PSMA-101 (Poseida Therapeutics’), es una inmunoterapia CAR-T diseñada para sobrecargar las propias células T del paciente para eliminar de manera segura y efectiva las células tumorales portadoras del antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA), que se expresa en la mayoría de las células de cáncer de próstata.
Acopladores biespecíficos de células T (BiTE, Bispecific T-cell engager), anticuerpos monoclonales biespecíficos artificiales, forman un enlace entre células T y células tumorales, esto hace que las células T ejerzan actividad citotóxica en células tumorales produciendo proteínas. Estas proteínas entran en las células tumorales e inician la apoptosis de la célula. Fueron eficaces con una alta tasa de respuesta en pacientes con leucemia linfocítica aguda (ALL). Tenían limitaciones importantes, incluyendo una semivida muy corta, necesitaban ser infundidos crónicamente con una bomba de infusión. Se está buscando mejorar las propiedades de los BITE de primera generación y resolver algunos de estos problemas.
CEA-TCB (Roche), inhibidores del Antígeno carcinoembrionario, un nuevo anticuerpo biespecífico de células T (TCB) dirigido a tumores sólidos. CEA-TCB, un anticuerpo biespecífico de células T en investigación, actualmente en estudio por su potencial para unir CD3 en células T a tumores que expresan CEA, para el tratamiento de tumores sólidos que expresan CEA (antígeno carcinoembrionario). CEA-TCB es una nueva generación de TCB que muestra una potente actividad antitumoral; es eficaz en tumores poco infiltrados donde aumenta la infiltración de células T y genera un microambiente tumoral altamente inflamado.
Entre los tumores que expresan el antígeno CEA en su superficie se encuentra el cáncer colorrectal metastático (CRCm) estable a microsatélites (MSS), que sobreexpresa CEA. Alrededor del 90% de los tumores CRC expresan el antígeno CEA en su superficie. CEA-TCB, está desarrollado para unirse simultáneamente con un brazo al CD3 (una proteína) sobre las células T y con dos brazos al CEA (antígeno carcinoembrionario) en las células tumorales, acercando las células T a las células tumorales. Este proceso facilita la activación de las células T y la posterior muerte de las células tumorales.
Nota: páginas Web utilizadas
Experts Forecast Cancer Research and Treatment Advances in 2018
7 Key Cancer Trends For 2018
Hematology/Oncology (Cancer) Approvals & Safety Notifications http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm279174.htm

sábado, 24 de marzo de 2018

Perspectivas en inmunoterapia del cáncer, Agonistas de los activadores de las células T


Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/
    En las comunicaciones anteriores se habló de “la prescripción agnóstica” (Blog 21/03/2018), y de “otros frenos en la respuesta inmune que un tumor puede usar” (Blog 22/03/2018). En esta se habla de los agonistas de los activadores de las células T.
Agentes que se dirigen a los activadores de las células T, como OX40 y CD137
Agonistas del receptor OX-40. OX-40 es un receptor coestimulante que se une a su único ligando conocido, OX-40L, iniciando los eventos de señalización celular necesarios para la activación completa de las células T después de su reconocimiento de un antígeno extraño. OX40 se encuentra en la superficie de las células T de 24 a 48 horas después del cebado del antígeno. OX40, al igual que muchas de las otras moléculas coestimuladoras y coinhibitorias (el grupo de receptores que desempeñan el papel opuesto por desactivar células T, que incluye CTLA-4 y PD-1), es un miembro de la superfamilia de proteínas del factor de necrosis tumoral (TNF). La unión de OX40 y OX40L, que se encuentra en la superficie de las APC (célula presentadoras de antígeno) activadas, desencadena la vía de señalización OX40. Finalmente, las señales OX40 culminan en activación aumentada de células T, supervivencia de células T prolongada, generación de una respuesta memoria, prevención de tolerancia de células T y posiblemente reducción de la actividad inmunosupresora de células T reguladoras. La expresión más alta de OX40 parece estar en células T reguladoras que infiltran tumores, que tienen una función inmunosupresora.
Los agonistas de OX-40 imitan el efecto de OX-40L y aumentan la señalización de OX-40, y por lo tanto conducen a la supresión de la respuesta inmune antitumoral en pacientes con cáncer. Los agonistas de OX-40 en combinación con inmunoterapias de punto de control, resección quirúrgica y radioterapia han demostrado resultados prometedores para el tratamiento de pacientes con cáncer.
La mayoría de los fármacos candidatos como agonistas del receptor OX-40 se están desarrollando como anticuerpos monoclonales. Estos candidatos agonistas son aproximadamente nueve en diferentes etapas de desarrollo, entre ellos:
Vonlerolizumab (MOXR0916, Genentech), anticuerpo monoclonal humanizado agonista de OX40 (miembro 4 de la superfamilia de los receptores del factor de necrosis tumoral (TNFR), ACT35, OX40, CD134)]. Un ensayo fase 1 en pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos; un ensayo fase 2 de vonlerolizumab en combinación con atezolizumab versus placebo y atezolizumab, en participantes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico.
GSK3174998 (GlaxoSmithKline), un anticuerpo monoclonal humanizado agonista del receptor OX40, que se identificó mediante una colaboración con MD Anderson Cáncer Center. Un ensayo fase I en humanos para evaluar GSK3174998 como monoterapia y en combinación con pembrolizumab (Keytruda, Merck).
Agonistas de CD137. CD137 (4-1BB) es una glucoproteína de superficie de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNFR) / factor de crecimiento nervioso (NGF), que puede inducirse sobre una variedad de subconjuntos de leucocitos. Sobre células T y NK, CD137 se expresa después de la activación y, si está ligado por su ligando natural (CD137L), transmite señales mediadas por poliubiquitinación a través del factor 2 asociado al receptor de TNF que inhibe la apoptosis, mientras mejora la proliferación y las funciones efectoras. CD137 se comporta así como una autentica molécula coestimulante inducible. Estas propiedades funcionales de CD137 pueden aprovecharse en la inmunoterapia del cáncer mediante la administración sistémica de anticuerpos monoclonales agonistas, que aumentan los CTL (linfocitos T citotóxicos) anticancerosos y potencian la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos mediada por células NK (asesinas naturales).
Urelumab (Bristol-Myers Squibb), anticuerpo monoclonal agonista del antígeno CD137 con posibles actividades inmunoestimuladoras y antineoplásicas. Urelumab se une específicamente y activa células inmunes que expresan CD137, estimulando una respuesta inmune, en particular una respuesta de células T citotóxicas, contra células tumorales.
Utomilumab (PF-05082566, Pfizer), anticuerpo monoclonal agonista del receptor CD137. Según los datos preclínicos, cuando el utomilumab se une al CD-137 estimula y aumenta el número de células inmunes. En ensayos clínicos para tratar cánceres avanzados, ya sea solo o en combinación.
Nota: páginas Web utilizadas
Experts Forecast Cancer Research and Treatment Advances in 2018
Hematology/Oncology (Cancer) Approvals & Safety Notifications http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm279174.htm

jueves, 22 de marzo de 2018

Perspectivas en inmunoterapia del cáncer, Otros frenos en la respuesta inmune


Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/
En la comunicación anterior se habló de la prescripción agnóstica (Blog 21/03/2018), en esta se habla de nuevos objetivos de inmunoterapia, ya que el sistema inmunitario juega un papel importante en el reconocimiento y la inhibición de las células tumorales.
Otros frenos en la respuesta inmune que un tumor puede usar (inhibidor de CSF1R, inhibidores de ectonucleotidasas CD73 y CD39).
Se están comenzando a estudiar otros frenos en la respuesta inmune que un tumor puede usar: los que se dirigen a los monocitos, como el inhibidor de CSF1R (receptor del factor 1 estimulante de colonias) y algunos que se dirigen a rutas metabólicas, como los inhibidores de ectonucleotidasas CD73 y CD39. La adenosina extracelular, generada por las ectonucleotidasas CD39 y CD73, es un "mediador de punto de control inmune" recientemente reconocido que interfiere con las respuestas inmunitarias antitumorales.
Inhibidores de CSF1R, antagonistas del receptor del factor 1 estimulante de colonias (CSF1R), también conocido como Inhibidor del receptor del factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSFR).
CSF1 en el microambiente tumoral promueve la infiltración y la supervivencia de los macrófagos inmunosupresores asociados a tumores (TAM). Los altos niveles de TAM en los tumores se asocian con resultados de pronóstico deficiente.
Un bloqueo de CSF1R o la inhibición de su actividad quinasa puede reducir la carga tumoral de la siguiente manera:
• Disminuyendo el número de inmunosupresores TAM similares a M2 (macrófagos M2), lo que podría mejorar la respuesta antitumoral en múltiples tipos de tumores.
• Promoviendo las citoquinas inmunoestimulantes, como IFNγ (Interferón gamma), que mejoran las respuestas de las células T.
El efecto neto es la promoción de efectos inmunitarios antitumorales.
Como consecuencia de la disminución de las señales inmunosupresoras mediadas por TAM M2, algunas células cancerosas pueden regular positivamente PD-L1. Los estudios preclínicos sugieren que la orientación de la vía CSF1R en combinación con otras vías inmunes potencialmente complementarias puede ser una estrategia clave para activar de manera más efectiva la respuesta inmune antitumoral.
Representan una nueva clase de medicamentos inmuno-moduladores y entre ellos:
Pexidartinib (Plexxikon / Daiichi Sankyo), la FDA concedió, 2/11/2015, la designación de terapia innovadora para Pexidartinib en el tumor de célula gigante tenosinovial (TGCT). Un tumor raro, potencialmente destructivo de la vaina de la articulación o del tendón, que puede causar dolor significativo. Actualmente se encuentra en ensayos de Fase 3.
Emactuzumab (Roche), es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige al receptor del factor 1 estimulante de colonias (CSF1R). Diseñado para inhibir la supervivencia mediada por CSF-1 de macrófagos M2 promotores de tumores sin afectar los macrófagos M1 que matan tumores. Actualmente se encuentra en ensayo Fase 1.
Cabiralizumab (FivePrime / Bristol-Myers Squibb), es un anticuerpo anti-CSF1R, diseñado para bloquear la capacidad de IL-34 (interleuquina-34) y CSF1 para unirse y activar CSF1R. Están evaluando cabiralizumab en combinación con nivolumab en una variedad de tumores sólidos avanzados (ensayo clínico Fase 1a/1b).
Inhibidores de ectonucleotidasas CD73 y CD39
El CD73, es una proteína de membrana plasmática que pertenece a la familia 5'-nucleotidasa, está regulada positivamente en una serie de tipos de células cancerosas y cataliza la conversión de nucleótidos extracelulares, tales como AMP, a nucleósidos permeables a la membrana, tales como adenosina; juega un papel clave en la inmunosupresión mediada por adenosina dentro del microambiente tumoral. Dirigirse al objetivo CD73 ha resultado en efectos antitumorales favorables en modelos preclínicos, y en el tratamiento combinado del bloqueo de CD73 con otros agentes inmunomoduladores.
BMS-986179 (Bristol Myers Squibb), anticuerpo monoclonal dirigido a la enzima de la superficie celular CD73 (ecto-5'-nucleotidasa), con posibles actividades inmunomoduladoras y antineoplásicas. Se realizan ensayos clínicos Fase 1/2 de BMS-986178 solo o en combinación con nivolumab y/o ipilimumab en pacientes con cánceres sólidos que son avanzados o se han diseminado.
El CD39 es una enzima extracelular unida a la membrana que se sobre expresa tanto en células T reguladoras como en varios tipos de cáncer. Desempeña un papel importante en la promoción de la inmunosupresión a través de la vía que degrada la adenosina trifosfato (ATP) en adenosina. Dentro del microambiente tumoral, el ATP promueve la muerte de las células cancerosas mediada por células inmunes. Por el contrario, la acumulación de adenosina causa la supresión inmune y la desregulación de infiltrados de células inmunes que dan como resultado la diseminación tumoral. El bloqueo de CD39 puede por lo tanto estimular la inmunidad antitumoral en una amplia gama de tumores (incluidos riñón, pulmón, ovario, páncreas, tiroides, testículo, endometrio y próstata, así como en linfoma y melanoma) al evitar la producción de adenosina inmunosupresora y al promover la acumulación de ATP en el microambiente tumoral.
IPH52 (Innate Pharma), es un anticuerpo bloqueante de CD39 que tiene como objetivo restaurar un microambiente proinflamatorio. Este programa se encuentra actualmente en desarrollo preclínico.
Nota: páginas Web utilizadas
Experts Forecast Cancer Research and Treatment Advances in 2018
Hematology/Oncology (Cancer) Approvals & Safety Notifications http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm279174.htm

miércoles, 21 de marzo de 2018

Perspectivas en inmunoterapia del cáncer, Prescripción agnóstica


Antonio Iñesta. Blog Web2.0 y Salud http://fecoainesta.blogspot.com.es/
   Tratar de identificar cuales son las perspectivas de avance en el uso de inmunoterápicos, es solo una aproximación no siempre confirmada, pero en todo caso útil para saber por donde van las investigaciones y los desarrollos sobre aquellos.
Prescripción agnóstica de medicamentos contra el cáncer, con respecto del tipo de tumor
Esta forma de prescribir medicamentos contra el cáncer, está basada en cambios moleculares en células malignas, y no necesariamente en qué parte del cuerpo se produce el tumor, como "mama", "pulmón” o "colon ". Por ello en ciertos ensayos clínicos se enrolan cada vez más a pacientes que no se basan en el órgano en el que inicialmente surgió un tumor sino en las alteraciones genéticas específicas que permiten que el tumor sobreviva y se disemine. Estas alteraciones pueden incluir mutaciones en genes individuales o firmas genómicas tales como inestabilidad de microsatélites o carga de mutaciones (el número de mutaciones en un solo tumor). Estos "ensayos canasta", son facilitados por pruebas genéticas que detectan muchos tipos de mutaciones.
Entre los medicamentos aprobados y en investigación están, entre otros: pembrolizumab, larotrectinib, entrectinib y LOXO-195.
El inhibidor del punto de control inmune pembrolizumab (Keytruda, Merck and Co. Inc.), se convirtió en el primer tratamiento contra el cáncer que recibió una indicación agnóstica del tumor. Recibió la aprobación acelerada (23/05/2017) para tratar cualquier tipo de tumor sólido no resecable (no se puede quitar con cirugía) o metastásico con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o con deficiencia de reparación de emparejamiento (dMMR, un defecto que socava la capacidad de la célula para reparar el daño del ADN), que han progresado después del tratamiento previo y que no tienen opciones terapéuticas alternativas satisfactorias. Esta aprobación proporciona a los pacientes con una amplia gama de diferentes tipos de cáncer, una forma efectiva de controlar la enfermedad.
Larotrectinib (Loxo Oncology) es un inhibidor selectivo de las proteínas de fusión de la quinasa del receptor de la tropomiosina (TRK), que son un producto de una anormalidad genética cuando un gen del TRK en una célula cancerosa se funde con uno de los muchos otros genes. También parece funcionar en todos los tipos de tumores y en adultos y niños. Aunque esta anormalidad ocurre tan sólo en el 0.5-1% de los tumores comunes, es extremadamente frecuente en cánceres raros, como el de glándula salivar, la forma juvenil del cáncer de mama o el fibrosarcoma infantil.
La FDA ha otorgado la designación de fármaco huérfano (12/05/2017) a larotrectinib para el tratamiento de tumores sólidos que albergan proteínas de fusión NTRK (Neurotropic tropomyosin receptor kinase, quinasa del receptor de la tropomiosina neurotrópica). Además, la FDA (julio de 2016) otorgó la designación de terapia innovadora a larotrectinib "para el tratamiento de tumores sólidos no resecables o metastásicos con proteínas de fusión NTRK en pacientes adultos y pediátricos que requieren terapia sistémica y que o bien han progresado después de un tratamiento previo o que no tienen tratamientos alternativos aceptables."
Loxo Oncology presentó una solicitud de nuevo medicamento (NDA) para larotrectinib a la FDA en 20 de diciembre de 2017
Entrectinib (Ignyta), otro producto para el tratamiento de tumores sólidos con proteínas de fusión NTRK. La FDA (15/05/2017), concedió una designación de terapia innovadora a entrectinib para su uso como tratamiento, para pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos NTRK positivos, localmente avanzados o metastásicos que han progresado después de terapias anteriores o que no tienen terapias estándar aceptables. Tambien la FDA (10/08/2017) otorgó la designación de medicamento huérfano a entrectinib para "tratamiento de tumores sólidos con fusión positiva NTRK".
LOXO-195 (Loxo Oncology - Bayer), un inhibidor de TRK de próxima generación para pacientes que se vuelven resistentes a larotrectinib.
No todos los oncólogos ven la viabilidad de este tipo de enfoque para tratar el cáncer. Según estudios preliminares, parece que la capacidad de respuesta a algunos medicamentos puede depender de la ubicación del cáncer, lo cual no está en contra de lo anterior.
Nota: páginas Web utilizadas
7 Key Cancer Trends For 2018
Experts Forecast Cancer Research and Treatment Advances in 2018
Hematology/Oncology (Cancer) Approvals & Safety Notifications http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm279174.htm